Estrutura das proteínas de Alzheimer sugere novos rumos de tratamento Alzheimer
estrutura molecular de uma proteína
Charles Sanders, pH.d., professor de Bioquímica e colegas no centro de biologia estrutural determinada a estrutura de uma parte da proteína precursora amilóide (APP) - a fonte de amyloid-beta, que é acreditado para provocar a doença de Alzheimer. Amyloid-beta agrupa juntos em oligómeros que matam neurônios, causando a perda de memória e demência. Os oligómeros de amyloid-beta eventualmente formam placas no cérebro - uma das características da doença.
"Qualquer coisa que reduz a produção de amyloid-beta deve ajudar a prevenir, ou possivelmente tratar, a doença de Alzheimer," disse Sanders.
Produção de amyloid-beta exige dois "cortes" da proteína APP. O primeiro corte, pela enzima beta-secretase, gera a proteína C99, que é então cortada pela gama-secretase para liberar amyloid-beta. Os pesquisadores Vanderbilt usaram ressonância magnética nuclear e espectroscopia de ressonância de paragmagnetic de elétrons para determinar a estrutura de C99, que tem uma região de membrana de abrangência.
Eles ficaram surpresos ao descobrir o que parecia ser um domínio de "ligação" na proteína. Com base em provas previamente reportada que colesterol promove a doença de Alzheimer, eles suspeitaram que o colesterol pode ser o parceiro de vinculação. Os pesquisadores usaram um sistema de membrana de modelo chamado "bicelles" (que Sanders desenvolvidos como um companheiro) para demonstrar que C99 vincula colesterol.
"Ele há muito foi pensado que colesterol promove de alguma forma a doença de Alzheimer, mas os mecanismos não foram claros," disse Sanders. "Vinculação de colesterol a APP e seu fragmento de C99 é provavelmente uma das formas que faz com que a doença mais provável."
Sanders e sua equipe propõem que ligação de colesterol move APP para regiões especiais da membrana celular chamada "jangadas lipídicas," que contêm "panelinhas de moléculas que gostam de sair juntos", disse ele.
Beta e gama secretase fazem parte da camarilha de jangada de lipídios.
"Nós pensamos que quando APP não tem colesterol ao redor, não importa qual parte da membrana é", disse Sanders. "Mas quando ele liga o colesterol, que impulsiona-lo para jangadas do lipid, onde estes secretases 'ruins' estão esperando para clip-lo e produzir amyloid-beta."
Os resultados sugerem uma nova estratégia terapêutica para reduzir a produção de amyloid-beta, disse ele.
"Se você pudesse desenvolver uma droga que colesterol blocos de ligação ao APP, então você iria manter a proteína de ir para jangadas do lipid. Em vez dele iria ser clivado por alfa-secretase - um secretase 'bom' que não seja em jangadas e não gera amyloid-beta."
Drogas que inibem a beta - ou gama-secretase - diretamente limitar a produção de amyloid-beta - foram desenvolvidas e testadas, mas têm efeitos secundários tóxicos. Uma droga que bloqueia a ligação de colesterol a APP pode ser mais específico e eficaz na redução dos níveis de amyloid-beta e na prevenção ou tratamento, a doença de Alzheimer.
A estrutura de C99 tinha alguns outros detalhes interessantes, disse Sanders.
O domínio de membrana de C99 é curvado, que foi inesperado, mas se encaixa perfeitamente no sítio ativo previsto de gama-secretase. Além disso, uma determinada seqüência de aminoácidos (GXXXG) que geralmente promove a dimerização de proteína de membrana (duas das mesmas proteínas interagindo uns com os outros) acabou por ser central para o domínio de ligação de colesterol. Esta é uma função totalmente nova para motivos GXXXG, disse Sanders.
"Esta revelando novas informações sobre a estrutura da proteína precursora amilóide e sua interação com o colesterol são um perfeito exemplo do poder da ciência da equipe," disse Janna Wehrle, pH.d., que supervisiona subvenções enfoca as propriedades biofísicas de proteínas do National Institutes of Health nacional Institute of geral Medical Sciences (NIGMS), que financiou parcialmente o trabalho. "Os pesquisadores da Vanderbilt reuniram uma visão biológica e médica, ponta físicas técnicas e instrumentos poderosos, cada uma delas fornecendo uma ferramenta valiosa para montando o quebra-cabeça."
"Quando nós foram desenvolvendo bicelles 20 anos atrás, ninguém estava dizendo, ' um dia essas coisas vão levar a descobertas na doença de Alzheimer,'" disse ele. "Foi interessante pesquisa de ciências básicas que agora está pagando."
A equipe de Vanderbilt incluídos autores chumbo Paul Barrett e Yuanli Song, pH.d., como Wade Van Horn, pH.d., Eric Hustedt, pH.d., Johanna Schafer, Arina Hadziselimovic e Andrew Beel. A pesquisa foi apoiada por doações de NIGMS (GM080513) e a associação de Alzheimer.
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